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关于药物晶型专利的保护策略探讨

  结构相同的化合物可以以两种或多种结晶状态存在,这种现象称为“polymorph”,译为同质多晶型、同质异像体、多晶型物、多晶形、多形体或多晶型物,等等;其中,当涉及一个具体结晶形式时,常称“crystalform”,译为晶形、结晶形式或晶型。本文将前者统称“多晶型物”,后者统称“晶型”,以便叙述。
  药物晶型专利数量在药品专利中所占比例不断上升,其大多要求保护已经上市的药品的结晶;对药物晶型的研究,已不仅仅是为了修饰与改进药物的某些性质,更重要的是形成无止境的延长市场保护的专利链。“从化合物专利,到多晶型物、制剂、代谢物、用途和超纯物专利。这些专利常常是一个接一个,当前一个专利要到期时,后一个专利就出现了。使得权利人享有超过专利保护期的市场独占权。本文根据目前国内对药物晶型专利的审查实践,初步探讨药物晶型专利的保护策略。
  一、药物晶型的专利性
  与化合物发明不同的是,药物晶型涉及微观结构,在专利申请中,只能使用化合物的名称(或结构式)加上参数、谱图等特征和/或制备方法特征进行表征,例如,采用晶体的晶胞参数和空间群、晶体XRPD和/或固相NMR参数进行表征。在这种表征下,药物晶型专利常常涉及新颖性问题。
  审查员通常引用记载相同结构的化合物分子的晶型或晶体结构的现有技术作为对比文件,来评判药物晶型专利的新颖性;无论对比文件所记载的晶型是否采取了与要申请的晶型发明相同的表征方式,哪怕是没有记载任何信息的化合物晶型,都可以作为对比文件来评价药物晶型专利的新颖性;而在遇到此类情况时,举证责任在于申请人,否则,审查员一般会推定无新颖性。
  如果说明书中没有记载可以用来区分本申请与现有技术的晶型参数时,那么,在答复审查意见时,即便申请人有机会提供该申请与对比文件晶型的对比实验数据以供审查员参考,也可能因无法将区分二者的这些参数数据补入申请文件而导致无法有效的限定权利要求的保护范围。因此,足够的参数记载对于确保药物晶型专利的新颖性来说是必要的;而且,这可能不具有有效的救济程序,因此,代理人在撰写药物晶型专利时应特别注意。
  而对于药物晶型的创造性,根据目前中国的审查实践,基本上,在确保晶型的新颖性的情况下,只需要记载证明新晶型在某方面的技术效果优于现有产品,即可认为其具备创造性。
  二、药物晶型的表征
  在药物晶型表征时,X射线粉末(单晶)衍射谱是最重要、最常用的区别各种晶型的物理参数,也是审查员在晶型专利新颖性审查时的主要判断依据。如张清奎主编《医药及生物领域发明专利申请文件的撰写与审查》(2002年版)第123页:“如果申请化合物是一种化合物特定的晶形,就可以用化合物的名称(或结构式)加上该化合物的X衍射数据来表征”。
  虽然傅立叶变换红外图谱与差示扫描热分析对于晶型鉴定也很重要,但是除X射线粉末(单晶)衍射图谱以外,其它哪些类型的物理数据能单独用于表征晶型,尚有争议。例如:有些多晶型物仅陈述它的一些物理化学性能如熔点,形成热,溶解度,IR光谱中的第一谱带,但没有粉末和单晶的X射线图样,这极有可能被认定为所陈述的数据不与多晶型物的表征相关,导致所要求保护的主题被认为是不可靠的。
  因此,记载有效的晶型表征参数对于所要求保护的主题而言是极为重要的。
  不过,即使是用X射线粉末衍射图谱来表征晶型,在专利申请实践中也有多种表征方式。关于用X-衍射数据对药物化合物晶形进行定性鉴别,多国药典有明确规定。例如,《中国人民共和国药典》2000年版二部附录ⅣFX射线粉末衍射法中规定“大多数有机结晶物质2θ角的记录范围取0°~40°即可”。参考各国的药典规定及专利审查实践,以达成有效、合理的表征对于晶型专利的保护至关重要。
  根据笔者的实践经验,在使用X射线粉末衍射图谱进行表征时,无需穷尽所有峰的位置及峰强度,仅需将主要特征峰表征清楚,以峰位置为第一位、峰强度为第二位,保证在晶体参数的表征下,权利要求与说明书所述晶体为同一物。在此基础上,应强化小角度峰的差异性,因为小角度峰的匹配度具有更大的区分意义。
  三、药物晶型专利说明书的充分公开
  专利法第26条规定,“说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明,以所属技术领域的技术人员能够实现为准;必要的时候,应当有附图”;“权利要求书应当以说明书为依据,说明要求专利保护的范围”;“说明书附图公开的内容是说明书公开内容的一部分,如果能够从说明书和说明书附图充分公开的内容中得到权利要求的技术方案,则该权利要求能够得到说明书的支持”。
  与其他专利申请相同,药物晶型专利说明书的公开应以本领域技术人员能够实现为准,即本领域技术人员不花费创造性劳动即可预见或再现该专利技术方案。在晶型专利申请中,说明书应包含如下内容:化合物结构;晶体结构(即晶系、晶胞系数、空间群、晶胞内分子数等),不能确定晶体结构时必须给出X-射线(粉末)衍射图谱,可辅之以DSC、IR、NMR等图谱;晶体的制备方法(具体条件);晶体的用途或效果(实验数据);至少一个实施例。换句话说,要实现说明书的充分公开,必须满足3个条件:晶体的确认、晶体的制备、晶体的效果。
  1.晶体的确认
  依靠XRD、IR、DSC等手段确定所要保护的晶体结构或参数。
  2.晶体的制备
  以权利要求为指导,包含不少于1例实施例,且所用制备条件应与制备方法权利要求统一。
  3.晶体的效果
  应以本领域技术人员能够预见为准,出现特殊例外情况,应阐述清楚,避免别人以权利要求未得到说明书支持为由提出无效宣告请求。
  综上,笔者认为,在药物晶型专利申请时,最常遇到的问题无外乎两种:不满足专利法关于新颖性的要求,以及说明书没有充分公开。因此,足够的参数记载,适当的参数表征,以及说明书的充分公开,对于确保药物晶型专利的专利性以及有效保护意义重大,代理人在撰写时可适当注意以上方面。